Nature | 癌症和生殖系中的 TOP1 转录相关诱变

 尽管有这种靶向修复，但在微生物中，转录过程本身是诱变的——这种现象被称为转录相关诱变$TAM$。在酵母中，拓扑异构酶 1 $Top1$ 活性是TAM的主要来源，并导致串联重复序列 2-5 bp 缺失的独特转录特征。基因组嵌入的核糖核苷酸已被确定为酵母中 Top1-TAM 缺失的原因。这种核糖核苷酸在复制过程中常常被 DNA 聚合酶掺入，这些嵌入基因组的核糖核苷酸通过核糖核苷酸切除修复 $RER$ 去除，这个过程通常是由异三聚体核糖核酸酶 H2 酶启动的过程。如果是Top1去切割嵌入的核糖核苷酸而不是 RNase H2 时，这就可能会导致小的缺失。

 在过去十年中，基因组测序的广泛使用使得人类突变的无差别抽样成为可能，大大提高了对生殖系和瘤形成突变的了解。多个突变过程在癌症进化过程中起作用，并且已经开发出分解肿瘤突变谱的数学方法来定义可能对应于个体诱变机制的特征。这已经成功地确定了癌症中许多碱基取代特征的细胞内在、环境和治疗相关的起源。最近，癌症特征分析已扩展到 小片段（1-49 bp）插入和缺失。这种插入缺失是一类重要的突变，它们对引起疾病的种系变异和人类变异有很大贡献。

 科学家研究了一个未知原因的插入缺失特征ID4（一种独特的癌症插入、包括 2-5 bp 缺失，通常在短重复序列中丢失单个重复单元）。通过实验证明 ID4 缺失在 RNase-H2 缺陷细胞系和癌症中增加，并得出了与体细胞和生殖系诱变相关的人类 TOP1 介导的 TAM 特征$ID-TOP1$。

 除了这些 SSTR 缺失之外，ID4 的特征还在于具有微同源性 $MH$ 的序列上的小缺失，特别是单核苷酸 MH $SNMH$ 的 2 bp 缺失。这两个特征都不同于其他公认机制导致的癌症缺失特征。

 而ID-TOP1 特征存在于人类癌症中，并在缺乏 RNase H2 的肿瘤中富集，而且ID-TOP1 突变特征也发生在人类生殖系中，暗示 TOP1 诱导的链重排诱变是哺乳动物细胞中的重要突变过程。

 总之， TOP1 在体细胞和生殖系环境中驱动诱变，与肿瘤、遗传性疾病和变异有着紧密的联系。