Neuropharmacology | 治疗阿尔兹海默症的新视角

      近日，中国药科大学姚文兵教授课题组在《Neuropharmacology》期刊上发表了“MicroRNA-23b attenuates tau pathology andinhibits oxidative stress by targeting GnT-III in Alzheimer’s disease”的研究论文，揭示了MicroRNA-23b对阿尔兹海默症发挥着潜在的治疗作用。        阿尔茨海默病（AD）是一种神经退行性疾病，主要病理特征包括由异常高度磷酸化的tau蛋白组成的神经原纤维缠结沉积和由β-淀粉样蛋白（Aβ）肽组成的斑块沉积。

      GnT-III 是一种糖基转移酶，负责合成N-乙酰氨基葡糖残基。研究人员通过靶向GnT-III揭示了microRNA-23b$miR-23b$对阿尔茨海默病的潜在治疗作用，并通过使用Aβ1-42诱导的小鼠和PC12细胞模型来评估miR-23b对认知障碍、神经毒性、tau和淀粉样蛋白病理学的影响。体内实验部分，实验采用动物体内转染试剂(Entranster^TM-in vivo，Engreen)，将miR-23b、miR-23bNC注射到小鼠脑室后对比小鼠认知反应变化进行分析。在训练的第五天，Aβ+miR-23bNC组的逃逸潜伏期没有显着变化，而Aβ+miR-23b组的逃逸潜伏期显著缩短。同时，Aβ+miR23b组比Aβ+miR-23b NC组更快的寻找到隐藏平台，表明miR-23b可以减轻Aβ1-42 诱导的空间学习障碍。在探针试验中，Aβ+miR-23b组通过来回穿梭寻找平台，而Aβ+miR-23bNC组则是随机游动。同时，与Aβ+miR-23b组相比，Aβ+miR-23b组在目标区域停留的时间更长并且越过平台的次数更多，表明 miR-23b可以逆转Aβ1-42诱导的小鼠空间记忆损伤。

      采用免疫组化实验分析大脑切片，发现miRNA23b处理组tau磷酸化阳性面积显著减少，同时Western-blot结果显示，与Aβ+miR-23bNC组相比Aβ+miR-23b组磷酸化tau蛋白降低，Aβ+miR-23b组C末端片段（CTFβ）表达水平有显着变化。此外，ELISA实验显示Aβ42和Aβ40在Aβ+miR-23b NC组中显着升高，而在Aβ+miR-23b组中两者的水平均降低。细胞凋亡实验结果显示，与 Aβ+miR-23bNC组相比，Aβ+miR-23b组的凋亡细胞比例显着降低。这表明miR-23b减少了Aβ142诱导的细胞凋亡。Western Blot检测相关病理蛋白的表达发现miR23b大大缓解了Aβ1-42处理的细胞模型中tau的异常磷酸化和CTFβ的过度积累。双荧光素酶报告基因检测表明：miR-23b靶向GnT-III。

      此外，一项机制研究表明，Akt/GSK-3β信号通路的激活有助于miR-23b 抑制 tau 损伤，并且 miR-23b 还可以通过改变 Aβ前体蛋白加工来抑制氧化应激。

      综上，研究人员得出结论，miR-23b通过靶向GnT-III 减轻 Aβ 和 tau病理，miR-23b的过表达可以中断阿尔茨海默病的发病机制。不过，miR-23b的安全性、有效性、靶点选择和递送技术在临床方面的应用还需要进一步探索。