为什么国产mRNA疫苗的研发如此艰难？

新冠爆发以来，mRNA疫苗的研发一直都受群众热议，尤其是Delta变异株的出现，让大家更是期盼国产mRNA疫苗早日上市。而从疫情爆发到现在接近两年，直到最近才有即将上市的消息传出，为什么国产mRNA疫苗的研发如此艰难呢？

实际上，mRNA疫苗的研发主要包含两个核心技术：1.抗原的设计2.递送系统的设计。相对于抗原设计来说，递送系统更是难以突破的关键。

mRNA是带有负电荷的长单链，它的每一个特性都衍生出一个技术难题。首先，由于细胞膜表面也带负电荷，两者相遇后产生的静电排斥使mRNA较难直接穿过细胞膜进入到细胞内。其次，mRNA是单链，非常脆弱，很容易被体内的各种酶降解。再者，mRNA是条长链，结合前两者特性，也就更难进入细胞了。

所以，mRNA 疫苗最重要的一步是如何把它包裹起来不被降解，并成功与细胞膜融合进入细胞。这是 mRNA疫苗的核心技术之一，也是极少公司掌握的一项技术。现在各大公司技术上拼的就是怎么包裹mRNA 序列的工艺。

脂质体纳米粒（LNP）是目前mRNA疫苗的主要非病毒递送系统，其关键辅助是可电离阳离子磷脂。但纳米结构非常复杂，需要多种成分组成，并且每个成分都会影响到结构特性，在使用过程中，如果混合不正确，会很大程度上影响效果，所以调整各成分比例也是一件需要反复试验的事情。

此外，以LNP为载体制备的mRNA制剂靶向性较弱，容易在肝脏及脾脏聚集。由于LNP的潜在应用限制，载体传递技术仍需要更深入的探究。

事实上，递送系统也就是我们所说的动物体内转染，这项技术不仅可以在肿瘤和传染病疫苗中使用，也可以用于动物体内的RNA干扰、基因过表达等实验。利用动物体内转染试剂，将siRNA、shRNA、miRNA-mimic或inhibitor等转染到动物体内，实现体内的RNA干扰。这项技术相比以往的病毒感染和基因敲除技术，能很大程度上避免实验风险，并将基因敲除或基因过表达的实验周期从3-6个月缩短到3-6天，实验经费呈10倍的减少，有力推进实验进程。